JG-C3-98 activa los canales proteicos TASK-1 y TASK-3, dos reguladores de la excitabilidad neuronal, y ofrece un nuevo punto de partida para investigar las respuestas al frío y a estímulos mecánicos.

Según mi bitácora doctoral, el 5 de abril de 2013, durante el trabajo experimental de mi tesis doctoral, sintetizamos una molécula que recibió el nombre de JG-C3-98; JG por mis iniciales, C3-98 porque fue la reacción de síntesis orgánica número 98 de la tercera bitácora de mi doctorado. Conocíamos su estructura y su ruta de obtención, pero no su capacidad para modular proteínas relacionadas con el frío y el dolor.

Trece años después de aquella síntesis, un equipo interdisciplinario estudió su actividad mediante modelación molecular, electrofisiología, neuronas cultivadas, terminaciones nerviosas corneales y ensayos en ratones. Los resultados no anuncian un medicamento, pero sí un nuevo compuesto capaz de activar dos canales de potasio que regulan la excitabilidad neuronal.

Hoy, en pleno 2026, este trabajo se convirtió en mi publicación científica número 20, seis años después de la número 19. La investigación y la motivación rara vez siguen una línea recta: algunos proyectos o moléculas necesitan tiempo, nuevas preguntas, optimismo científico y colaboraciones para revelar su importancia.

El dolor también es un fenómeno eléctrico

Cuando la piel o una mucosa se enfrían, reciben presión o entran en contacto con un irritante, ciertas neuronas sensoriales convierten esos estímulos en señales eléctricas. Si la activación supera un umbral, se generan impulsos que contribuyen al procesamiento del dolor.

En este proceso participan diversos canales iónicos, que son proteínas insertadas en la membrana celular que permiten el paso selectivo de átomos de potasio con carga positiva (iones de potasio). Los canales proteicos, TASK-1 y TASK-3, pertenecen a la familia de canales de potasio de dos dominios de poro, conocida como K2P. Mantienen corrientes de “fondo” de potasio, pues a diferencia de otros canales proteicos que solo se abren cuando reciben una señal química específica, los canales de fondo están casi siempre activos y funcionan de manera constante en el tiempo, aunque su actividad puede ser modulada; estos canales entonces favorecen la estabilidad eléctrica de la membrana y dificultan que la neurona se active en exceso. Por eso pueden entenderse, de manera sencilla, como parte de sus frenos eléctricos.

Canales proteicos TASK

Los canales TASK-3 aparecen, junto a los canales TRPM8, en una parte de las neuronas que detectan el frío; TRPM8 es una proteína ubicada en la membrana de ciertas células nerviosas, encargada de detectar temperaturas bajas y estímulos químicos que producen una sensación de frescor, como el mentol o el eucaliptol, mientras TASK-3 ayuda a controlar la excitabilidad, es decir, controla qué tan fácilmente estas neuronas generan señales eléctricas ante un estímulo. Si los canales TASK no funcionan correctamente al transportar suficientes iones de potasio, las neuronas del frío se vuelven demasiado sensibles; por ejemplo, en algunas enfermedades del sistema nervioso, un frío suave que no debería molestar termina causando dolor (lo que se conoce como alodinia fría). 

La pregunta de fondo fue entonces razonable: ¿qué ocurriría si una molécula aumentara la actividad de TASK-1 y TASK-3?

Tres componentes, un anillo y una molécula con historia

JG-C3-98 (4) es una nitropirrolidina: contiene un anillo de cinco miembros con nitrógeno (N) y varios grupos químicos unidos en posiciones definidas. Su preparación hizo parte de una serie de 5-hetaril-4-nitropirrolidinas estudiada en mi tesis doctoral.

Reacción de obtención de JG-C3-98

La reacción de síntesis reunió en un mismo recipiente tres componentes: 5-metiltiofeno-2-carboxaldehído (1), trans-β-nitroestireno (3) y el éster etílico de N-bencilglicina (2). La mezcla se calentó a temperatura de ebullición en tolueno durante unas 12 horas, se controló por cromatografía en capa fina y el producto se purificó mediante cromatografía en columna.

Sobre la obtención, en una reacción multicomponente, tres o más sustancias de partida (reactivos) forman un producto en una sola operación. Aquí, el proceso se interpreta como una cicloadición 1,3-dipolar: el aldehído y el aminoéster generan in situ un iluro de azometino —una especie química reactiva distribuida sobre tres átomos que tiene alta densidad de electrones disponibles para formar enlaces—, que se combina con el nitroestireno —una especie química que tiene deficiencia de electrones— para formar la nitropirrolidina.

Reacción multicomponente dominó

Cuando comenzaron los estudios sobre esta molécula, mi compañero y hoy coautor, Pedro de la Torre, también adelantaba su doctorado en la Universidad de Talca, en Chile. Luego pasó por Ohio State y se vinculó a Harvard Medical School–Mass Eye and Ear; además, en 2026 fue candidato a la Vicepresidencia de Colombia. Su recorrido, como el de JG-C3-98, muestra cómo una colaboración puede atravesar países y etapas sin perder una pregunta compartida.

De acuerdo con mi tesis, los análisis estructurales de la serie de compuestos producidos indicaron que la transformación era regioselectiva y diastereoselectiva: es decir, que la reacción química para producir estos compuestos fue muy ordenada, ya que el proceso seleccionó una dirección preferida para unir los reactivos y, además, los componentes finales se acomodaron tridimensionalmente en el espacio de una manera muy específica. Nuestro proyecto, atribuyó esta preferencia a la conformación más favorable del iluro de azometino y a una aproximación endo; esta interpretación es sustentada en la caracterización y estereoquímica de los productos, no en la observación directa de cada intermediario.

Selectividad de la reacción

Lo que reportó el estudio

En células HEK-293 que expresaban canales humanos, JG-C3-98 aumentó las corrientes de TASK-1 y TASK-3, con valores de EC₅₀ de 13 ± 5 µM y 34 ± 2 µM, respectivamente. En el panel estudiado no activó otros canales K2P evaluados. Además, JG-C3-98 no activó el mutante TASK-3-L247M en el ensayo realizado, de modo coherente con el sitio de interacción propuesto mediante modelación molecular.

En neuronas trigeminales cultivadas, el compuesto desplazó en más de 2 °C el umbral de respuesta al frío hacia temperaturas menores y redujo la respuesta máxima. También disminuyó las respuestas frente a un estímulo hipoosmótico utilizado como aproximación experimental a la mecanosensibilidad, es decir, imaginemos que la célula es un globo y al meterle agua el plástico se estira (eso mide su sensibilidad al tacto), lo que hizo JG-C3-98 fue adaptar la célula para que no reaccionara tanto a ese estiramiento. En neuronas de ganglio dorsal y en terminaciones nerviosas corneales se observó igualmente un desplazamiento del umbral térmico hacia temperaturas más bajas; en la córnea, el efecto fue reversible.

Finalmente, una sola aplicación local en la pata de ratones elevó aproximadamente al doble la fuerza necesaria para provocar una respuesta de retirada mecánica, redujo la conducta nocifensiva (reflejo de defensa para protegerse del dolor y evitar un daño mayor) inducida por un irritante y disminuyó la respuesta al frío tanto en animales con constricción crónica del nervio ciático como en animales con cirugía simulada.

Por qué importa para la química aplicada

El valor actual de JG-C3-98 no reside en ser un producto terminado, sino en constituir un nuevo quimiotipo: una estructura diferente de los activadores TASK conocidos y un punto de partida para diseñar derivados.

Para mí, esta historia tiene una raíz especial en el Grupo de Investigación de Compuestos Heterocíclicos (GICH) de la Universidad del Valle, donde aprendí a construir estructuras, interpretar su estereoquímica y dejar que cada molécula abriera nuevas preguntas, todo esto bajo la dirección del profesor Jairo Quiroga. JG-C3-98 surgió de esa línea de trabajo, una muestra es nuestro artículo de 2014 sobre pirrolizinas y pirrolidinas derivadas de pirazol, obtenidas mediante un proceso dominó de tres componentes que también involucra iluros de azometino y cicloadiciones 1,3-dipolares (Quiroga et al., 2014). Es un antecedente que vincula este hallazgo con una experiencia acumulada en el diseño de heterociclos.

Para la síntesis orgánica surgen preguntas concretas: ¿cuál estereoisómero explica mejor la actividad?, ¿puede obtenerse mediante síntesis asimétrica o separación quiral?, ¿qué modificaciones mejorarían solubilidad, potencia y selectividad? La modelación ofrece hipótesis para orientar estudios de relación estructura-actividad.

Desde la farmacología, el compuesto permite investigar cómo los canales TASK participan en la regulación del frío, la mecanosensibilidad y algunas respuestas nociceptivas. Hablar de “potencial” significa aquí que existe una base experimental para continuar investigando, no que ya exista una aplicación terapéutica.

Lo que todavía no sabemos

El estudio utilizó 100 µM en numerosos experimentos celulares y ex vivo, y una dosis local única de 5 mM en ratones. Algunas pruebas incluyeron entre cuatro y siete animales por grupo. El panel de selectividad fue limitado y no se emplearon modelos sin TASK-1 o TASK-3 para demostrar que los efectos desaparecen al retirar esos blancos.

El artículo no reporta estudios de farmacocinética, metabolismo, toxicidad, administración repetida ni seguridad sistémica, y no existe evidencia en seres humanos. A esto se suma el uso de una mezcla racémica cuya contribución estereoisomérica individual se desconoce. Antes de pensar en desarrollo farmacéutico se requieren estudios de selectividad ampliada, exposición en tejidos, margen de seguridad y eficacia sostenida. Por eso, describir JG-C3-98 como un analgésico para personas sería prematuro: lo demostrado es una actividad antinociceptiva aguda en modelos preclínicos.

Una molécula puede esperar la pregunta adecuada

JG-C3-98 conecta la creación de moléculas con la comprensión de fenómenos biológicos. Una reacción multicomponente construyó un heterociclo; años después, nuevas colaboraciones permitieron examinar su interacción con canales iónicos, neuronas y respuestas sensoriales.

El resultado abre una ruta, no la culmina. Hoy contamos con una estructura para estudiar TASK-1 y TASK-3 y con preguntas más precisas para la química medicinal y la farmacología del dolor. Esa es una contribución esencial de la ciencia: transformar una observación en mejores preguntas.

Referencia del artículo

De-la-Torre, P., Valencia, M., Gálvez, J., Flores del Pino, V., Gómez del Campo, A., Romero, S., Mendoza, E., Rinné, S., Kiper, A., Prent, L., Vergara-Jaque, A., Mazola, Y., Olivera-Fuentes, C., Zúñiga, R., Márquez Montesinos, J. C. E., Rojas, B., Peña, L., Quiroga, J., Pertusa, M., Decher, N., Zúñiga, L., González, W., & Madrid, R. (2026). The TASK-1 and TASK-3 activator JG-C3-98 attenuates cold and mechanical responses in primary somatosensory neurons. Frontiers in Pharmacology, 17, 1844406. https://doi.org/10.3389/fphar.2026.1844406

Artículo relacionado con la síntesis mediante cicloadición 1,3-dipolar

Quiroga, J., Gálvez, J., Abonia, R., Insuasty, B., Ortíz, A., Cobo, J., & Nogueras, M. (2014). Highly efficient and diastereoselective synthesis of new pyrazolylpyrrolizine and pyrazolylpyrrolidine derivates by a three-component domino process. Molecules, 19(4), 4284–4300. https://doi.org/10.3390/molecules19044284

Este texto es divulgativo y no reemplaza la lectura crítica del artículo original.